肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的肝癌类型，其发生率在所有恶性肿瘤中排名第六，死亡率居第三位，严重威胁人类健康。作为一种高度异质化的恶性肿瘤，原发性肝癌在临床上面临许多挑战，尤其是早期诊断的困难。大多数患者在疾病初期难以被及时发现，往往在病情进展至晚期后才被确诊，错过了最佳治疗时机。这不仅限制了可用的治疗选择，还导致了较差的预后结果。如果能够实现早期诊断，患者的预后将显著改善，五年生存率通常超过70%。然而，由于大部分患者在疾病晚期才被发现，导致五年总体生存率低于16%。

索拉非尼（Sorafenib）是首个被证实对晚期HCC有效的治疗药物，已经成为标准治疗方案超过十年。尽管它在临床应用中表现出一定的疗效，但实际效果仍然有限，与安慰剂相比，索拉非尼仅能将HCC患者的生存期延长28个月。近年来，随着免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）联合疗法的应用，晚期HCC的治疗取得了一些突破。然而，复发性和新发型HCC肿瘤发展到不可治愈的晚期阶段的比例依然很高，因此寻找新的HCC靶点成为临床亟待解决的问题。

研究表明，肝脏肿瘤的发生和进展与表观遗传学密切相关。在HCC中，常见的表观遗传异常包括DNA甲基化、组蛋白修饰变化、miRNA表达紊乱以及相关基因的表达失调。通过靶向这些表观遗传机制的治疗策略，能有效纠正异常基因表达，从而抑制HCC的发生与发展。组蛋白修饰是肝癌研究中表观遗传调控的关键机制之一，受到广泛关注。本研究旨在筛选对HCC肿瘤发生及进展具有重要作用的表观遗传调控因子，为HCC的靶向治疗提供理论依据。

通过分析肝癌（LIHC）样本的差异表达基因，本研究基于TCGA数据库进行了系统的表观遗传学分析，筛选出Fibrillarin（FBL）作为关键候选基因。FBL是一种rRNA 2'-O-甲基转移酶，我们发现其在HCC中具有重要的促癌作用。通过一系列体内外功能实验，我们深入探讨了FBL的潜在机制。体外实验表明，敲低FBL显著抑制HCC细胞增殖。体内实验中，我们构建了细胞源性异种移植（CDX）、患者源性异种移植（PDX）模型以及Fbl肝特异性敲除小鼠的二乙基亚硝胺（DEN）诱导性HCC模型，结果confirm了FBL在HCC的发生发展中的关键作用。机制研究表明，FBL通过招募转录因子YY1至CAD启动子区域，调控CAD的表达，促进HCC的发展。

此外，我们发现氟达拉滨磷酸盐是FBL的一个新型抑制剂，能够有效抑制HCC的生长。此外，氟达拉滨磷酸盐与乐伐替尼（Lenvatinib）联用，展现出协同增效的抗肿瘤活性。本研究揭示了FBL-YY1-CAD通路在HCC中的促癌作用，并首次提出氟达拉滨磷酸盐作为FBL的潜在抑制剂，具有良好的应用前景。

我们还采用赛业生物的NOD-SCID小鼠构建了HCC人源性组织异种移植瘤（PDX）模型，结合病毒液注射实现FBL的瘤内敲减，从而为证明FBL能够调控HCC肿瘤生长提供了体内实验依据。通过对PDX模型肿瘤的IHC分析和Western blot分析，证实了HCC对CAD基因表达的调控作用。

在研究方法方面，该研究采用了包括Western blot、免疫组化、细胞流式分析、细胞周期、定量PCR等技术。此外，为探究FBL的下游分子通路，我们还使用了CUT&RUN和ATAC-seq等测序研究方法。通过液相色谱质谱联用（LC-MS）技术与Western blot进行进一步验证。

综上所述，本研究发现FBL在HCC中高表达，并与患者生存期密切相关。我们通过分析TCGA数据库，筛选出了在肝癌组织与正常组织之间存在差异的表达基因，后续验证表明FBL在肝癌组织中显著上调，并且与不良预后相关。通过敲减FBL，发现其能够显著抑制HCC细胞的增殖和肿瘤生长。此外，CAD被确定为FBL的下游基因，其表达受FBL和转录因子YY1的共同调控。

研究还表明，氟达拉滨磷酸盐可作为FBL的有效抑制剂，显著抑制HCC的体内外生长。我们的研究强调了FBL-YY1-CAD轴在HCC中的促癌作用，并为未来的靶向治疗提供了重要的理论支持。这一发现不仅为肝癌患者的治疗提供了新的方向，也为尊龙凯时在生物药物研发中提供了有力的研究基础。